Association Paraplégie Spastique Héréditaire et Nos Enfants



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1) d'Australie : médicaments prometteurs
2) Quand l'amour se conjugue avec la science : bébé est là !
3) Évaluation de la conséquence des mutations d'épissage du gène de la spastine par l'analyse quantitative de leur expression.

1) d'Australie : médicaments prometteurs

Des médicaments prometteurs pour l'HSP, de futurs essais cliniques possibles

En bref : La paraplégie spastique héréditaire (HSP) est un groupe de maladies génétiquement hétérogènes qui se traduisent par des troubles progressifs de la marche et une spasticité, pour lesquels il n'existe pas de traitements. Mais, fait nouveau, une équipe australienne a identifié deux médicaments, l'épothilone D et la noscapine, qui pourraient traiter efficacement les HSP. Ces médicaments sont déjà utilisés en clinique dans d'autres pathologies mais à des doses beaucoup plus élevées. Ces molécules ont été étudiées en culture sur des neurones dérivés de patients SPG4. Elles corrigent certains défauts des axones de ces neurones malades. Les axones sont ces longues prolongations des neurones qui conduisent le signal électrique et qui constituent les nerfs. Ces médicaments traversent la barrière hémato-encéphalique et peuvent donc être utilisés dans des pathologies du système nerveux central comme la HSP.

La prochaine étape sera de les tester dans des essais cliniques. Auparavant il faut confirmer ces résultats en utilisant d?autres neurones et d'autres systèmes expérimentaux. Ces essais supplémentaires sont nécessaires pour valider leur efficacité, étape indispensable pour obtenir l'autorisation de réaliser des essais cliniques sur l'homme.

Pour en savoir plus :

Ces travaux ont été réalisés par une équipe australienne qui a publié un premier article en 2014 (Biology Open 3 494-502) où ils montraient comment ils avaient identifié ces deux médicaments. Ils ont ensuite publié en 2016 un deuxième article (Sci Rep. 2016 6:27004) où ils décortiquent les mécanismes d'action de l'épothilone D et suggérent ainsi le mécanisme par lequel les mutations dans le géne SPAST qui code pour la spastine conduiraient à la pathologie.




Dr Fan Yongjun, Simon Weyers, le professeur Mackay-Sim et Gautam Wali

Nouvelles de l'équipe australienne :

Septembre 2016

Projet sur la souris HSP
Nos premières études sur la souris porteuse d'une mutation dans le gène de la spastine semblent confirmer ce que nous avons observé sur les neurones dérivés de neurosphéres oflactives de patients. Cependant ces résultats doivent être confirmés.

Projet sur les cellules souches pluripotentes induites projet (iPSC)
Sur des neurones induits à partir de cellules souches pluripotentes nous avons confirmé les résultats obtenus sur les neurones dérivés des neurosphéres olfactives. Les deux médicaments l'épothilone D et la noscapine ont également un effet bénéfique.

2) Quand l'amour se conjugue avec la science : bébé est là !

Le voyage de deux couples



Quand j'ai rencontré Kosta je n'avais jamais entendu parler de paraplégie spastique héréditaire. Je savais que Kosta en était atteinte, mais nous n'en avions jamais vraiment parlé.

Notre voyage ensemble n'a commencé que lorsque nous nous sommes fiancés. J'avais fait des recherches sur l'HSP mais j'avais vraiment besoin d'un professionnel pour me l'expliquer. On ne peut pas guérir une HSP ni même la ralentir. Cependant il existe des traitements qui peuvent soulager certains des symptômes et aider la personne à gérer ses activités au jour le jour. En sortant de ce rendez-vous je savais que je ne voulais pas que mon enfant ait ce problème. Kosta a toujours été très motivée pour ne pas transmettre cette maladie héréditaire et nous savions tous les deux que nous devions faire quelque chose à ce sujet.

Dans le cas de Kosta et dans la plupart des cas, notre enfant avait une probabilité de 50% d'hériter du gène défectueux et donc d'avoir la maladie. Ceci s'appelle une maladie autosomique dominante. Nous savions que nous devions localiser le gène défectueux de Kosta si nous voulions garantir la naissance d'un enfant en bonne santé sans HSP.

En novembre 2010 nous nous sommes mariés et en mars 2011 Kosta et son père (qui est aussi atteint d'HSP) avaient rendez-vous avec un conseiller en génétique à l'Hôpital de Wollongong. Ils ont alors donné du sang qui a permis la localisation du gène défectueux.

Nous savions que cela prendrait un certain temps et qu'il n'y avait que 3 gènes qui pouvaient être testés. Nous avons également eu un rendez-vous avec le conseiller génétique qui nous a donné les différentes options qui s'offriraient à nous si le gène avait pu être identifié ou pas.

L'attente des résultats a été atroce. Ne pas savoir ce que l'avenir vous réserve a été très difficile pour nous deux. Nous nous sommes soutenus l'un l'autre nous remontant le moral surtout lorsque nous avons appris, après 9 mois, que les deux premiers gènes testés n'étaient pas le nôtre. Finalement, en décembre 2011 nous avons appris que le gène avait été localisé, il s'agit du gène SPG4.

Ce résultat a été le plus beau cadeau de Noël que nous n'aurions jamais espéré. Parmi les différentes options qui s'offraient alors à nous, la seule véritable était une FIV avec diagnostic génétique pré-implantatoire (DPI). Nous ne voulions pas concevoir notre enfant naturellement avec un risque de 50% qu'il soit atteint de la maladie. Nous avons estimé que ce risque était trop élevé.

Nous avons alors rencontré un scientifique et un conseiller en génétique qui nous ont expliqué en quoi consistaient la FIV et le diagnostic pré-implantatoire

Nous avons envoyé nos échantillons de sang pour le test d'ADN. A ce stade, une sonde (une sorte de test) est créée pour identifier le gène dans l'embryon. Nous attendons actuellement les résultats afin que nous puissions commencer, impatients de mettre tout en route !

Un deuxième couple a donné la vie à un bébé grâce au DPI et nous espérons que leur don fera faire un grand pas à la recherche (le texte étant trop long, nous avons relevé le principal que nous voulions partager avec vous)


...Finalement, après avoir obtenu plusieurs embryons sains congelés, notre précieux bébé est arrivé en mai 2013. Il nous reste 3 autres embryons congelés au cas où nous voudrions d'autres enfants, pour le moment nous sommes très heureux avec notre bébé.

La DPI n'est pas un processus que tout le monde choisirait ou avec lequel il serait d'accord, nous apprécions et respectons cet avis. Cependant, nous serions très contents de connaître d'autres personnes, via la « HSP research foundation », qui ont envie de recourir à la DPI pour pouvoir échanger et discuter avec eux.

C'est avec humilité que nous avons donné nos embryons affectés pour la recherche sur les cellules souches et espérons sincèrement que cela conduira à de meilleurs traitements et peut-être même à guérir les PSH.

Nous sommes profondément reconnaissants aux personnes compatissantes, intelligentes et dévouées qui nous ont permis d'avoir notre propre bébé en bonne santé - Dr Livingstone, professeur Morgan, les embryologistes et les infirmières. Sincères remerciements également à la « HSP research foundation » et à tous ceux qui créent et maintiennent ce site qui nous a permis de comprendre la situation et de prendre nos décisions...





3) Évaluation de la conséquence des mutations d'épissage du gène de la spastine par l'analyse quantitative de leur expression.

Évaluation de la conséquence des mutations d'épissage du gène de la spastine par l'analyse quantitative de leur expression.

Les paralysies spastiques congénitales (HSP) forment un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées cliniquement par une paralysie progressive des membres inférieurs, causée par une dégénérescence dépendante de la longueur des axones du faisceau corticospinal. Les HSP sont génétiquement très hétérogènes puisque plus de 42 loci ont été découverts parmi lesquels 19 gènes sont maintenant identifiés.

Malgré l'observation de cette hétérogénéité génétique des HSP, les mutations du gène SPAST/SPG4 sont la première cause d'HSP, représentant environ 40% des cas autosomiques dominants, avec des fréquences variables selon l'origine ethnique des cohortes de patients. Le gène SPAST code pour une protéine : la spastine, membre de la famille des AAA (ATPases associées à diverses activités cellulaires). Plus de 300 mutations différentes ont été décrites dans le gène SPAST, voir Human Gene Mutation Database (HGMD). La majorité des mutations de SPAST prédisent que la spastine sera tronquée ou absente soit par la présence d'un codon non-sens soit par un décalage du cadre de lecture. Le spectre des mutations de SPAST a été étendu par l'observation de grandes délétions couvrant le gène en entier ou plusieurs exons. Les mutations d'épissage (splice-site mutations) contribuent pour 30% des mutations ponctuelles.
L'observation d'un large spectre de mutations avec une majorité de mutations de SPAST générant une protéine dysfonctionnelle voire une absence de protéine suggère que le mécanisme pathogénique est une haploinsuffisance (c'est-à-dire une quantité insuffisante de la protéine). En effet, plusieurs études plaident en faveur d'un modèle de seuil de l'expression de la spastine. Cela implique que sous un seuil critique du niveau de spastine fonctionnelle (wild type, "sauvage") les symptômes de l'HSP seront patents. Mais le seuil de spastine fonctionnelle peut être supérieur à 50%. En effet chez certains patients les mutations d'épissage peuvent présenter une fuite, c'est-à-dire que l'allèle muté qui produit la spastine aberrante peut aussi produire un peu de spastine sauvage (normale). Ainsi différentes mutations d'épissage montrent une expression variable en fonction de l'importance de la fuite. Ce niveau variable d'expression peut expliquer la variabilité phénotypique observée chez beaucoup de patients porteur de mutations sur le gène de la spastine.

Source : Evaluating the effect of spastin splice mutations by quantitative allele-speciic expression assay
S. Klimpe, A. Zibat, U. Zechner, B. Wellek, M. Shoukier, S. M. Sauter, D. V. K. Pantakani and A. U. Mannan
European Journal of Neurology 2011, 18: 99-105
Department of Neurology, University Medical Center, Johannes Gutenberg University, Mainz;
Institute of Human Genetics, University of Goettingen, Goettingen;