Association Paraplégie Spastique Héréditaire et Nos Enfants



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1) Essai clinique de médicament SPG4 en Australie
2) Quand l'amour se conjugue avec la science : bébé est là !
3) Évaluation de la conséquence des mutations d'épissage du gène de la spastine par l'analyse quantitative de leur expression.

1) Essai clinique de médicament SPG4 en Australie

Les efforts actuels restent concentrés sur la détermination méthodique et la sélection des évaluations de la valeur la plus élevée et des mesures à utiliser dans l'essai de phase 2a. Comme pour une grande partie de ce programme de recherche de plus de 10 ans, le travail scientifique est pionnier et l'apprentissage de la découverte, y compris quelles différentes évaluations (telles que la spasticité, la force, l'équilibre, divers aspects de la démarche, etc.) parmi les nombreuses possibilités sont susceptibles de fournir le meilleurs conseils pour déterminer l'efficacité du traitement médicamenteux. Les évaluations seront évaluées individuellement ainsi que dans le cadre d'une mesure composite. Une autre considération importante dans la planification de la série d'évaluations et de mesures pour l'essai de phase 2a est l'impact probable sur les participants? combien de temps prendront les visites à la clinique et à quel point elles seront exigeantes pour les gens.

Le processus de fabrication et d'approvisionnement en médicaments est complexe et prend plus de temps que prévu pour identifier un fournisseur approprié. Comme cela ne peut être fait en Australie, la pandémie mondiale semble interrompre et retarder la chaîne d'approvisionnement. Chaque dose doit être identique à tous égards sur toute la gamme de doses de l'ingrédient actif, de zéro à un maximum déterminé. Non seulement la société et le site de fabrication particulier doivent être certifiés selon une norme internationale, mais les tests de qualité de l'ingrédient pharmaceutique actif (API) sont rigoureux tout au long du processus de fabrication.

La documentation formelle (synopsis et protocole) est en cours, il ne faudra donc pas grand-chose à finaliser une fois que toutes les décisions nécessaires en amont auront été prises concernant le choix des évaluations et l'approvisionnement en médicaments. Une fois terminée, la documentation est soumise pour obtenir l'approbation de mener l'essai clinique.

Même si le graphique montre l'essai de phase 2a débutant au second semestre de l'année prochaine, ce que l'on appelle des " mesures de base " des participants commenceront dès que possible en 2021 pour évaluer l'état de santé des participants avant de recevoir des médicaments. La raison en est que l'efficacité du traitement est une évaluation individuelle pour chaque participant. Il est basé sur les changements qui se produisent pour l'individu du début à la fin de l'essai , il est donc nécessaire d'évaluer l'état du HSP et le taux de progression menant à l'essai.

 Biomarqueur sanguin (Sydney)
Nous avons développé un test (test) qui peut détecter l'effet du traitement à la Noscapine sur un composé biomarqueur de la dynamique des microtubules dans le sang. Nos expériences précédentes avaient montré que l'effet de la noscapine sur les cellules sanguines (PBMC) peut être détecté après 16 heures de traitement in vitro (boîte de laboratoire). Compte tenu des besoins de l'essai clinique à venir, nous avons maintenant atteint une réduction à 3 heures pour détecter l'effet du traitement par noscapine.

Nous avons travaillé à la modification de notre test de biomarqueurs sanguins pour les applications d'essais cliniques. Nous avons testé plusieurs protocoles de prélèvement d'échantillons et avons maintenant identifié l'option optimale. Le traitement initial de l'échantillon impliquait 12 à 14 étapes et 2 à 3 heures pour chaque échantillon. Cela a maintenant été affiné en un processus en une étape de 20 minutes (protocole). Cette approche augmente la viabilité des échantillons et est efficace lors du traitement d'un grand nombre d'échantillons, ce qui la rend idéale pour les essais cliniques.

Nous travaillons actuellement à l'adaptation de notre test à un paramètre de test à haut débit nécessaire pour l'analyse d'échantillons par lots. Cela permet d'analyser les échantillons en une seule série de tests, évitant ainsi la variation d'un échantillon à l'autre, fournissant des résultats plus fiables, et est rentable en temps et en argent. À titre de comparaison, lors du traitement des échantillons individuellement, il peut y avoir une variation significative d'un échantillon à l'autre, de sorte que chaque échantillon serait testé jusqu'à 3 fois pour assurer la fiabilité et la confiance dans les résultats. Dans l'analyse d'échantillons par lots à haut débit, tous les échantillons sont analysés simultanément et la variation du processus analytique entre les échantillons est éliminée.

Biomarqueur des fibroblastes cutanés (Sydney)
Nous appliquons une nouvelle approche d'analyse d'images par microscopie à haute teneur guidée par l'apprentissage automatique aux HSP et contrôlons les échantillons de fibroblastes cutanés. Nous analysons actuellement les données et travaillons à la préparation d'un manuscrit.

En utilisant des fibroblastes cutanés (cellules cutanées cultivées à partir d'un échantillon de tissu cutané), le but est de développer un biomarqueur pour faciliter le diagnostic des HSP et les tests de médicaments. Une approche d'analyse d'images de microscopie à haute teneur guidée par l'apprentissage automatique pour comparer des échantillons de fibroblastes de peau HSP et de peau saine (témoin) est en cours de développement. L'analyse des données expérimentales se poursuit et un article scientifique pour publication est en préparation. (Le Dr Wali dirige également cette étude)


Demandes de subventions
Deux demandes de financement ont été soumises en novembre au NHMRC pour un essai clinique de phase 2b. Le délai de financement des subventions est tel qu'il est maintenant temps de présenter une demande de financement pour les essais commençant en 2022.


2) Quand l'amour se conjugue avec la science : bébé est là !

Le voyage de deux couples



Quand j'ai rencontré Kosta je n'avais jamais entendu parler de paraplégie spastique héréditaire. Je savais que Kosta en était atteinte, mais nous n'en avions jamais vraiment parlé.

Notre voyage ensemble n'a commencé que lorsque nous nous sommes fiancés. J'avais fait des recherches sur l'HSP mais j'avais vraiment besoin d'un professionnel pour me l'expliquer. On ne peut pas guérir une HSP ni même la ralentir. Cependant il existe des traitements qui peuvent soulager certains des symptômes et aider la personne à gérer ses activités au jour le jour. En sortant de ce rendez-vous je savais que je ne voulais pas que mon enfant ait ce problème. Kosta a toujours été très motivée pour ne pas transmettre cette maladie héréditaire et nous savions tous les deux que nous devions faire quelque chose à ce sujet.

Dans le cas de Kosta et dans la plupart des cas, notre enfant avait une probabilité de 50% d'hériter du gène défectueux et donc d'avoir la maladie. Ceci s'appelle une maladie autosomique dominante. Nous savions que nous devions localiser le gène défectueux de Kosta si nous voulions garantir la naissance d'un enfant en bonne santé sans HSP.

En novembre 2010 nous nous sommes mariés et en mars 2011 Kosta et son père (qui est aussi atteint d'HSP) avaient rendez-vous avec un conseiller en génétique à l'Hôpital de Wollongong. Ils ont alors donné du sang qui a permis la localisation du gène défectueux.

Nous savions que cela prendrait un certain temps et qu'il n'y avait que 3 gènes qui pouvaient être testés. Nous avons également eu un rendez-vous avec le conseiller génétique qui nous a donné les différentes options qui s'offriraient à nous si le gène avait pu être identifié ou pas.

L'attente des résultats a été atroce. Ne pas savoir ce que l'avenir vous réserve a été très difficile pour nous deux. Nous nous sommes soutenus l'un l'autre nous remontant le moral surtout lorsque nous avons appris, après 9 mois, que les deux premiers gènes testés n'étaient pas le nôtre. Finalement, en décembre 2011 nous avons appris que le gène avait été localisé, il s'agit du gène SPG4.

Ce résultat a été le plus beau cadeau de Noël que nous n'aurions jamais espéré. Parmi les différentes options qui s'offraient alors à nous, la seule véritable était une FIV avec diagnostic génétique pré-implantatoire (DPI). Nous ne voulions pas concevoir notre enfant naturellement avec un risque de 50% qu'il soit atteint de la maladie. Nous avons estimé que ce risque était trop élevé.

Nous avons alors rencontré un scientifique et un conseiller en génétique qui nous ont expliqué en quoi consistaient la FIV et le diagnostic pré-implantatoire

Nous avons envoyé nos échantillons de sang pour le test d'ADN. A ce stade, une sonde (une sorte de test) est créée pour identifier le gène dans l'embryon. Nous attendons actuellement les résultats afin que nous puissions commencer, impatients de mettre tout en route !

Un deuxième couple a donné la vie à un bébé grâce au DPI et nous espérons que leur don fera faire un grand pas à la recherche (le texte étant trop long, nous avons relevé le principal que nous voulions partager avec vous)


...Finalement, après avoir obtenu plusieurs embryons sains congelés, notre précieux bébé est arrivé en mai 2013. Il nous reste 3 autres embryons congelés au cas où nous voudrions d'autres enfants, pour le moment nous sommes très heureux avec notre bébé.

La DPI n'est pas un processus que tout le monde choisirait ou avec lequel il serait d'accord, nous apprécions et respectons cet avis. Cependant, nous serions très contents de connaître d'autres personnes, via la « HSP research foundation », qui ont envie de recourir à la DPI pour pouvoir échanger et discuter avec eux.

C'est avec humilité que nous avons donné nos embryons affectés pour la recherche sur les cellules souches et espérons sincèrement que cela conduira à de meilleurs traitements et peut-être même à guérir les PSH.

Nous sommes profondément reconnaissants aux personnes compatissantes, intelligentes et dévouées qui nous ont permis d'avoir notre propre bébé en bonne santé - Dr Livingstone, professeur Morgan, les embryologistes et les infirmières. Sincères remerciements également à la « HSP research foundation » et à tous ceux qui créent et maintiennent ce site qui nous a permis de comprendre la situation et de prendre nos décisions...





3) Évaluation de la conséquence des mutations d'épissage du gène de la spastine par l'analyse quantitative de leur expression.

Évaluation de la conséquence des mutations d'épissage du gène de la spastine par l'analyse quantitative de leur expression.

Les paralysies spastiques congénitales (HSP) forment un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées cliniquement par une paralysie progressive des membres inférieurs, causée par une dégénérescence dépendante de la longueur des axones du faisceau corticospinal. Les HSP sont génétiquement très hétérogènes puisque plus de 42 loci ont été découverts parmi lesquels 19 gènes sont maintenant identifiés.

Malgré l'observation de cette hétérogénéité génétique des HSP, les mutations du gène SPAST/SPG4 sont la première cause d'HSP, représentant environ 40% des cas autosomiques dominants, avec des fréquences variables selon l'origine ethnique des cohortes de patients. Le gène SPAST code pour une protéine : la spastine, membre de la famille des AAA (ATPases associées à diverses activités cellulaires). Plus de 300 mutations différentes ont été décrites dans le gène SPAST, voir Human Gene Mutation Database (HGMD). La majorité des mutations de SPAST prédisent que la spastine sera tronquée ou absente soit par la présence d'un codon non-sens soit par un décalage du cadre de lecture. Le spectre des mutations de SPAST a été étendu par l'observation de grandes délétions couvrant le gène en entier ou plusieurs exons. Les mutations d'épissage (splice-site mutations) contribuent pour 30% des mutations ponctuelles.
L'observation d'un large spectre de mutations avec une majorité de mutations de SPAST générant une protéine dysfonctionnelle voire une absence de protéine suggère que le mécanisme pathogénique est une haploinsuffisance (c'est-à-dire une quantité insuffisante de la protéine). En effet, plusieurs études plaident en faveur d'un modèle de seuil de l'expression de la spastine. Cela implique que sous un seuil critique du niveau de spastine fonctionnelle (wild type, "sauvage") les symptômes de l'HSP seront patents. Mais le seuil de spastine fonctionnelle peut être supérieur à 50%. En effet chez certains patients les mutations d'épissage peuvent présenter une fuite, c'est-à-dire que l'allèle muté qui produit la spastine aberrante peut aussi produire un peu de spastine sauvage (normale). Ainsi différentes mutations d'épissage montrent une expression variable en fonction de l'importance de la fuite. Ce niveau variable d'expression peut expliquer la variabilité phénotypique observée chez beaucoup de patients porteur de mutations sur le gène de la spastine.

Source : Evaluating the effect of spastin splice mutations by quantitative allele-speciic expression assay
S. Klimpe, A. Zibat, U. Zechner, B. Wellek, M. Shoukier, S. M. Sauter, D. V. K. Pantakani and A. U. Mannan
European Journal of Neurology 2011, 18: 99-105
Department of Neurology, University Medical Center, Johannes Gutenberg University, Mainz;
Institute of Human Genetics, University of Goettingen, Goettingen;