Association APSHE France : les
nouvelles venues de l'étranger
Avertissement : pour
consulter chaque article, cliquez sur son titre dans le menu
ci-dessous.
1) Essai clinique de médicament SPG4 en
Australie
2) Quand l'amour se conjugue avec la science :
bébé est là !
3) Évaluation de la conséquence des mutations
d'épissage du gène de la spastine par l'analyse quantitative
de leur expression.
1)
Essai clinique de médicament SPG4 en Australie
Les efforts actuels restent concentrés sur la détermination
méthodique et la sélection des évaluations de la valeur la plus
élevée et des mesures à utiliser dans l'essai de phase 2a. Comme
pour une grande partie de ce programme de recherche de plus de
10 ans, le travail scientifique est pionnier et l'apprentissage
de la découverte, y compris quelles différentes évaluations
(telles que la spasticité, la force, l'équilibre, divers aspects
de la démarche, etc.) parmi les nombreuses possibilités sont
susceptibles de fournir le meilleurs conseils pour déterminer
l'efficacité du traitement médicamenteux. Les évaluations seront
évaluées individuellement ainsi que dans le cadre d'une mesure
composite. Une autre considération importante dans la
planification de la série d'évaluations et de mesures pour
l'essai de phase 2a est l'impact probable sur les participants?
combien de temps prendront les visites à la clinique et à quel
point elles seront exigeantes pour les gens.
Le processus de fabrication et d'approvisionnement en
médicaments est complexe et prend plus de temps que prévu pour
identifier un fournisseur approprié. Comme cela ne peut être
fait en Australie, la pandémie mondiale semble interrompre et
retarder la chaîne d'approvisionnement. Chaque dose doit être
identique à tous égards sur toute la gamme de doses de
l'ingrédient actif, de zéro à un maximum déterminé. Non
seulement la société et le site de fabrication particulier
doivent être certifiés selon une norme internationale, mais les
tests de qualité de l'ingrédient pharmaceutique actif (API) sont
rigoureux tout au long du processus de fabrication.
La documentation formelle (synopsis et protocole) est en cours,
il ne faudra donc pas grand-chose à finaliser une fois que
toutes les décisions nécessaires en amont auront été prises
concernant le choix des évaluations et l'approvisionnement en
médicaments. Une fois terminée, la documentation est soumise
pour obtenir l'approbation de mener l'essai clinique.
Même si le graphique montre l'essai de phase 2a débutant au
second semestre de l'année prochaine, ce que l'on appelle des "
mesures de base " des participants commenceront dès que possible
en 2021 pour évaluer l'état de santé des participants avant de
recevoir des médicaments. La raison en est que l'efficacité du
traitement est une évaluation individuelle pour chaque
participant. Il est basé sur les changements qui se produisent
pour l'individu du début à la fin de l'essai , il est donc
nécessaire d'évaluer l'état du HSP et le taux de progression
menant à l'essai.
Biomarqueur sanguin (Sydney)
Nous avons développé un test (test) qui peut détecter l'effet du
traitement à la Noscapine sur un composé biomarqueur de la
dynamique des microtubules dans le sang. Nos expériences
précédentes avaient montré que l'effet de la noscapine sur les
cellules sanguines (PBMC) peut être détecté après 16 heures de
traitement in vitro (boîte de laboratoire). Compte tenu des
besoins de l'essai clinique à venir, nous avons maintenant
atteint une réduction à 3 heures pour détecter l'effet du
traitement par noscapine.
Nous avons travaillé à la modification de notre test de
biomarqueurs sanguins pour les applications d'essais cliniques.
Nous avons testé plusieurs protocoles de prélèvement
d'échantillons et avons maintenant identifié l'option optimale.
Le traitement initial de l'échantillon impliquait 12 à 14 étapes
et 2 à 3 heures pour chaque échantillon. Cela a maintenant été
affiné en un processus en une étape de 20 minutes (protocole).
Cette approche augmente la viabilité des échantillons et est
efficace lors du traitement d'un grand nombre d'échantillons, ce
qui la rend idéale pour les essais cliniques.
Nous travaillons actuellement à l'adaptation de notre test à un
paramètre de test à haut débit nécessaire pour l'analyse
d'échantillons par lots. Cela permet d'analyser les échantillons
en une seule série de tests, évitant ainsi la variation d'un
échantillon à l'autre, fournissant des résultats plus fiables,
et est rentable en temps et en argent. À titre de comparaison,
lors du traitement des échantillons individuellement, il peut y
avoir une variation significative d'un échantillon à l'autre, de
sorte que chaque échantillon serait testé jusqu'à 3 fois pour
assurer la fiabilité et la confiance dans les résultats. Dans
l'analyse d'échantillons par lots à haut débit, tous les
échantillons sont analysés simultanément et la variation du
processus analytique entre les échantillons est éliminée.
Biomarqueur des fibroblastes cutanés (Sydney)
Nous appliquons une nouvelle approche d'analyse d'images par
microscopie à haute teneur guidée par l'apprentissage
automatique aux HSP et contrôlons les échantillons de
fibroblastes cutanés. Nous analysons actuellement les données et
travaillons à la préparation d'un manuscrit.
En utilisant des fibroblastes cutanés (cellules cutanées
cultivées à partir d'un échantillon de tissu cutané), le but est
de développer un biomarqueur pour faciliter le diagnostic des
HSP et les tests de médicaments. Une approche d'analyse d'images
de microscopie à haute teneur guidée par l'apprentissage
automatique pour comparer des échantillons de fibroblastes de
peau HSP et de peau saine (témoin) est en cours de
développement. L'analyse des données expérimentales se poursuit
et un article scientifique pour publication est en préparation.
(Le Dr Wali dirige également cette étude)
Demandes de subventions
Deux demandes de financement ont été soumises en novembre au
NHMRC pour un essai clinique de phase 2b. Le délai de
financement des subventions est tel qu'il est maintenant temps
de présenter une demande de financement pour les essais
commençant en 2022.
2)
Quand l'amour se conjugue avec la science : bébé est
là !
Le voyage de deux
couples
Quand j'ai rencontré Kosta je n'avais jamais
entendu parler de paraplégie spastique héréditaire. Je
savais que Kosta en était atteinte, mais nous n'en avions
jamais vraiment parlé.
Notre voyage ensemble n'a commencé que lorsque
nous nous sommes fiancés. J'avais fait des recherches sur
l'HSP mais j'avais vraiment besoin d'un professionnel pour
me l'expliquer. On ne peut pas guérir une HSP ni même la
ralentir. Cependant il existe des traitements qui peuvent
soulager certains des symptômes et aider la personne à gérer
ses activités au jour le jour. En sortant de ce rendez-vous
je savais que je ne voulais pas que mon enfant ait ce
problème. Kosta a toujours été très motivée pour ne pas
transmettre cette maladie héréditaire et nous savions tous
les deux que nous devions faire quelque chose à ce sujet.
Dans le cas de Kosta et dans la plupart des
cas, notre enfant avait une probabilité de 50% d'hériter du
gène défectueux et donc d'avoir la maladie. Ceci s'appelle
une maladie autosomique dominante. Nous savions que nous
devions localiser le gène défectueux de Kosta si nous
voulions garantir la naissance d'un enfant en bonne santé
sans HSP.
En novembre 2010 nous nous sommes mariés et en
mars 2011 Kosta et son père (qui est aussi atteint d'HSP)
avaient rendez-vous avec un conseiller en génétique à
l'Hôpital de Wollongong. Ils ont alors donné du sang qui a
permis la localisation du gène défectueux.
Nous savions que cela prendrait un certain
temps et qu'il n'y avait que 3 gènes qui pouvaient être
testés. Nous avons également eu un rendez-vous avec le
conseiller génétique qui nous a donné les différentes
options qui s'offriraient à nous si le gène avait pu être
identifié ou pas.
L'attente des résultats a été atroce. Ne pas
savoir ce que l'avenir vous réserve a été très difficile
pour nous deux. Nous nous sommes soutenus l'un l'autre nous
remontant le moral surtout lorsque nous avons appris, après
9 mois, que les deux premiers gènes testés n'étaient pas le
nôtre. Finalement, en décembre 2011 nous avons appris que le
gène avait été localisé, il s'agit du gène SPG4.
Ce résultat a été le plus beau cadeau de Noël
que nous n'aurions jamais espéré. Parmi les différentes
options qui s'offraient alors à nous, la seule véritable
était une FIV avec diagnostic génétique pré-implantatoire
(DPI). Nous ne voulions pas concevoir notre enfant
naturellement avec un risque de 50% qu'il soit atteint de la
maladie. Nous avons estimé que ce risque était trop élevé.
Nous avons alors rencontré un scientifique et
un conseiller en génétique qui nous ont expliqué en quoi
consistaient la FIV et le diagnostic pré-implantatoire
Nous avons envoyé nos échantillons de sang
pour le test d'ADN. A ce stade, une sonde (une sorte de
test) est créée pour identifier le gène dans l'embryon. Nous
attendons actuellement les résultats afin que nous puissions
commencer, impatients de mettre tout en route !
Un deuxième couple a donné la
vie à un bébé grâce au DPI et nous espérons que leur don
fera faire un grand pas à la recherche (le texte étant
trop long, nous avons relevé le principal que nous
voulions partager avec vous)
...Finalement, après avoir obtenu plusieurs
embryons sains congelés, notre précieux bébé est arrivé en
mai 2013. Il nous reste 3 autres embryons congelés au cas où
nous voudrions d'autres enfants, pour le moment nous sommes
très heureux avec notre bébé.
La DPI n'est pas un processus que tout le
monde choisirait ou avec lequel il serait d'accord, nous
apprécions et respectons cet avis. Cependant, nous serions
très contents de connaître d'autres personnes, via la « HSP
research foundation », qui ont envie de recourir à la DPI
pour pouvoir échanger et discuter avec eux.
C'est avec humilité que nous avons donné nos
embryons affectés pour la recherche sur les cellules souches
et espérons sincèrement que cela conduira à de meilleurs
traitements et peut-être même à guérir les PSH.
Nous sommes profondément reconnaissants aux
personnes compatissantes, intelligentes et dévouées qui nous
ont permis d'avoir notre propre bébé en bonne santé - Dr
Livingstone, professeur Morgan, les embryologistes et les
infirmières. Sincères remerciements également à la « HSP
research foundation » et à tous ceux qui créent et
maintiennent ce site qui nous a permis de comprendre la
situation et de prendre nos décisions...
3)
Évaluation de la conséquence des mutations d'épissage
du gène de la spastine par l'analyse quantitative de
leur expression.
Évaluation de la
conséquence des mutations d'épissage du gène de la
spastine par l'analyse quantitative de leur expression.
Les paralysies spastiques congénitales (HSP)
forment un groupe de maladies neurodégénératives
caractérisées cliniquement par une paralysie progressive des
membres inférieurs, causée par une dégénérescence dépendante
de la longueur des axones du faisceau corticospinal. Les HSP
sont génétiquement très hétérogènes puisque plus de 42 loci
ont été découverts parmi lesquels 19 gènes sont maintenant
identifiés.
Malgré l'observation de cette hétérogénéité
génétique des HSP, les mutations du gène SPAST/SPG4 sont la
première cause d'HSP, représentant environ 40% des cas
autosomiques dominants, avec des fréquences variables selon
l'origine ethnique des cohortes de patients. Le gène SPAST
code pour une protéine : la spastine, membre de la famille
des AAA (ATPases associées à diverses activités
cellulaires). Plus de 300 mutations différentes ont été
décrites dans le gène SPAST, voir Human Gene Mutation
Database (HGMD). La majorité des mutations de SPAST
prédisent que la spastine sera tronquée ou absente soit par
la présence d'un codon non-sens soit par un décalage du
cadre de lecture. Le spectre des mutations de SPAST a été
étendu par l'observation de grandes délétions couvrant le
gène en entier ou plusieurs exons. Les mutations d'épissage
(splice-site mutations) contribuent pour 30% des mutations
ponctuelles.
L'observation d'un large spectre de mutations avec une
majorité de mutations de SPAST générant une protéine
dysfonctionnelle voire une absence de protéine suggère que
le mécanisme pathogénique est une haploinsuffisance
(c'est-à-dire une quantité insuffisante de la protéine). En
effet, plusieurs études plaident en faveur d'un modèle de
seuil de l'expression de la spastine. Cela implique que sous
un seuil critique du niveau de spastine fonctionnelle (wild
type, "sauvage") les symptômes de l'HSP seront patents. Mais
le seuil de spastine fonctionnelle peut être supérieur à
50%. En effet chez certains patients les mutations
d'épissage peuvent présenter une fuite, c'est-à-dire que
l'allèle muté qui produit la spastine aberrante peut aussi
produire un peu de spastine sauvage (normale). Ainsi
différentes mutations d'épissage montrent une expression
variable en fonction de l'importance de la fuite. Ce niveau
variable d'expression peut expliquer la variabilité
phénotypique observée chez beaucoup de patients porteur de
mutations sur le gène de la spastine.
Source : Evaluating the effect of spastin splice
mutations by quantitative allele-speciic expression assay
S. Klimpe, A. Zibat, U. Zechner, B. Wellek, M. Shoukier, S. M.
Sauter, D. V. K. Pantakani and A. U. Mannan
European Journal of Neurology 2011, 18: 99-105
Department of Neurology, University Medical Center, Johannes
Gutenberg University, Mainz;
Institute of Human Genetics, University of Goettingen,
Goettingen;
